Claudia Cardinale est la fille d'un ingénieur italien installé à Tunis. Le français est sa langue maternelle, et bien qu'ayant toujours eu la nationalité italienne, elle n'a vraiment maîtrisé l'italien qu'à l'âge adulte. Ses premiers contacts avec le cinéma ont lieu en 1955 à Venise, durant la Biennale, au cours d'un voyage qui lui a été offert après qu'elle a gagné, à dix-sept ans, l'élection de « la plus belle italienne de Tunis ». Cependant, désirant être institutrice, elle décline toutes les propositions qui lui sont faites et ne faites qu'une brève apparition dans un court-métrage, Anneaux d'or de René Vautier.

Elle a deux frères et une soeur.

Ses véritables débuts dans un long-métrage se feront en 1958 dans Goha de Jacques Baratier et surtout Le Pigeon de Mario Monicelli, sous l'égide du producteur Franco Cristaldi qu'elle épousera en 1966.

Dans les années 1960, on la retrouve à l'affiche de nombreux succès critiques et publics. De célèbres réalisateurs vont se « disputer » sa présence devant leurs caméras. Ce sont Mauro Bolognini, Abel Gance, Luchino Visconti, Henri Verneuil, Philippe de Broca, Luigi Comencini, Federico Fellini, Blake Edwards, Henry Hathaway, ou Sergio Leone.

À cause de son accent français quand elle parlait italien, l'actrice a été systématiquement doublée dans ses films jusqu'à Huit et demi. Dans la version italienne originale du film Le Guépard, elle est doublée par Solveyg D’Assunta. Sur le tournage Cardinale parlait français dans les scènes avec Delon, anglais avec Lancaster et italien par ailleurs !

Sa présence aux côtés d'Alain Delon dans Rocco et ses frères et dans Le Guépard de Visconti et aux côtés de Jean-Paul Belmondo dans Cartouche la font connaître du public Français, alors que le succès aux États-Unis et une renommée internationale lui viennent en 1963 de Huit et demi de Federico Fellini et La Panthère rose de Blake Edwards puis, en 1964, du film Le Plus Grand Cirque du monde d'Henry Hathaway, confirmés en 1968 par Il était une fois dans l'Ouest de Sergio Leone.